Museum ini didirikan oleh Patih Karaton Surakarta : Kanjeng Raden Adipati Sosrodiningrat IV pada tanggal 28 Oktober 1890, semasa pemerintahan Sri Susuhunan Pakoe Boewono IX memegang tampuk pimpinan, hingga penghujung tahun 1990 sudah genap berusia satu abad. Dalam bangunan ini banyak menyimpan riwayat R.T.H. Djojohadiningrat II yang nama kecilnya Walidi, yang memprakarsai pendirian sebuah perkumpulan Paheman Radya Pustaka dengan museumnya. Namun realisasinya terwujud pada hari Selasa Kliwon tanggal 15 Maulud Ehe 1820 bertepatan tanggal 28 Oktober 1890.

Museum Radya Pustaka tidak berada di bawah naungan Dinas Purbakala maupun Dinas Pariwisata Pemerintahan Daerah setempat namun berstatus yayasan. Yayasan ini bernama Yayasan Paheman Radyapustaka Surakarta dan dibentuk pada tahun 1951. Lalu untuk tugas pelaksanaan sehari-hari dibentuk presidium yang pertama kalinya pada tahun 1966 diketahui oleh Go Tik Swan atau juga dikenal dengan nama K.R.T. Hardjonagoro.

Di halaman depan, di depan gedung museum, para pengunjung akan menjumpai sebuah patung dada R. Ng. Rangga Warsita. Ia adalah seorang pujangga keraton Surakarta yang sangat termasyhur dan hidup pada abad ke-19. Patung ini diresmikan oleh presiden Soekarno pada tahun 1953. Di depan dan di belakang patung ini terdapat prasasti yang menggunakan aksara Jawa.

Lalu di serambi museum ada beberapa meriam beroda dari masa VOC yang berasal dari abad ke-17 dan ke-18. Sementara itu ada pula beberapa meriam-meriam kecil milik Keraton Kartasura. Selain itu terdapat pula beberapa arca-arca Hindu-Buddha. Antara lain terdapat arca Rara Jonggrang yang artinya adalah “perawan tinggi” namun sebenarnya adalah arca Dewi Durga. Selain itu ada pula arca Boddhisatwa dan Siwa. Arca-arca ini ditemukan di sekitar daerah Surakarta.

Museum Radya Pustaka memiliki koleksi yang terdiri dari berbagai macam arca, pusaka adat, wayang kulit dan buku-buku kuno. Koleksi buku kuna yang banyak dicari itu di antaranya mengenai Wulang Reh karangan Pakubuwono IV yang isinya antara lain mengenai petunjuk pemerintahan dan Serat Rama karangan Pujangga Keraton Surakarta bernamaYasadipura I yang menceritakan tentang wiracarita Ramayana.

Pada 18 November 2007, Kepala Museum Radya Pustaka, KRH Darmodipuro (Mbah Hadi) ditahan pihak kepolisian sebagai tersangka dalam kasus hilangnya sejumlah koleksi museum, antara lain lima arca batu buatan abad ke-4 dan 9 yang dijual kepada pihak lain dengan harga Rp 80 juta-Rp 270 juta per arca. Penyelidikan menunjukkan bahwa koleksi museum yang hilang diganti dengan barang palsu. Dua hari kemudian, polisi menggeledah rumah pengusaha Hashim Djojohadikusumo, adik Prabowo Subianto di Jakarta dan menemukan lima arca yang hilang dari museum.